「最近、何をしても疲れが取れない」「ストレスが続いて、体調不良が慢性化している」－このような訴えで受診される患者さんが増えています。短期的なストレスは誰もが経験しますが、慢性的なストレスは身体のストレス反応システムであるHPA系に複雑な変化をもたらし、様々な健康問題を引き起こします。

今回は、慢性ストレスがHPA系にどのような変化をもたらし、それが心身にどう影響するのか、最新の研究知見を基に詳しく解説します。また、話題の「副腎疲労症候群」についても、医学的見地から正しい理解をお伝えします。

急性ストレスへの反応は生存に必要な適応的メカニズムですが、ストレスが長期化すると、HPA系は「適応的」から「不適応的」な状態へと移行します。重要なことは、この変化は画一的ではなく、ストレッサーの種類、強度、持続時間、個体差により多様な表現型を示すことです^1,2。

HPA系の慢性的活性化の多様なパターン

慢性ストレスにおけるHPA系の変化は、単純な段階的進行ではなく、複数の異なる表現型として現れます^1,2：

パターン1：持続的な過活動型（Hyperresponsive pattern）

• 基礎コルチゾールの上昇：日中の高値が持続
• 日内リズムの平坦化：夜間コルチゾールの上昇により振幅が減少
• CRHからAVPへのドライブシフト：視床下部の適応的変化⁵
• 副腎感受性の上昇：ACTHへの反応性増強

パターン2：低反応性型（Hyporesponsive pattern）

• ストレッサーへの反応減弱：特に心理的ストレスへの反応低下⁸
• 朝のコルチゾールピーク消失：覚醒反応（CAR）の減弱
• グルココルチコイド受容体の感受性変化：組織特異的な抵抗性
• 炎症マーカーの上昇：抗炎症作用の低下

パターン3：混合型・変動型

• 時期による変動：過活動と低反応の交代
• ストレッサー特異的な反応：身体的・心理的ストレスで異なる反応
• 性差による違い：女性では月経周期との相互作用⁹

分子・神経回路レベルでの変化

慢性ストレスは、HPA系の各レベルで複雑な分子的・回路的変化を引き起こします：

視床下部室傍核（PVN）における変化

• シナプス再編成
  • 興奮性・抑制性シナプスの増加⁶
  • GABA入力の樹状突起への再配置
  • グルタミン酸/GABA比の変化¹⁰
• 神経ペプチドの変化
  • CRHからAVP優位へのシフト⁵
  • 共発現パターンの変化

前頭前野からの制御系の変化

• 前頭前野→扁桃体分界条床核→PVN回路
  • 樹状突起スパインの減少⁷
  • シナプス伝達効率の低下
  • HPA抑制機能の減弱

グルココルチコイド受容体システムの変化

• 受容体発現の変化
  • MR/GR比の変化⁴
  • 組織特異的な発現調節
• エピジェネティックな修飾
  • FKBP5遺伝子のメチル化変化
  • NR3C1（GR遺伝子）のプロモーター領域メチル化⁴

コルチゾールは「ストレスホルモン」と呼ばれますが、適切な量では生命維持に不可欠です。しかし、慢性ストレスによるコルチゾール分泌パターンの変化（高値持続または低反応性）は、全身の様々なシステムに影響を与えます^3,5。

身体的影響：多臓器への影響

1. 心血管系への影響

• 血圧上昇：交感神経亢進、ナトリウム再吸収増加
• 動脈硬化の進展：内皮機能障害（NO産生抑制）、低度慢性炎症、血管平滑筋増殖^11,12
• 急性心血管イベント：心筋梗塞・脳卒中リスク上昇、プラーク不安定化¹²
• ストレス心筋症：たこつぼ心筋症、精神的ストレス誘発性心筋虚血（MSIMI）¹¹
• 不整脈：不整脈閾値の低下

2. 代謝系への影響

• インスリン抵抗性：2型糖尿病リスク上昇^16,18
• 中心性肥満：内臓脂肪蓄積の促進
• 脂質異常症：中性脂肪上昇、HDLコレステロール低下¹⁷
• メタボリックシンドローム：日内コルチゾール異常や朝コルチゾール高値と関連^16,17,18

3. 免疫系への影響

コルチゾールは本来、抗炎症作用を持ちますが、慢性的な調節異常は複雑な影響をもたらします：

• 免疫抑制と感染感受性：細胞性免疫の抑制により感染リスク上昇^14,16
• 慢性低度炎症の持続：GR抵抗性による炎症制御不全（IL-6、TNF-α、CRP上昇）^14,19
• 心血管・代謝疾患への関与：慢性炎症が病態進展に寄与^12,14
• アレルギー・自己免疫：影響は疾患・個体差により多様（一様な因果関係は限定的）^14,16,19

4. 消化器系への影響

• 腸管バリア機能低下：腸管透過性亢進、炎症の波及^16,19
• 過敏性腸症候群（IBS）：機能性消化管障害の悪化^16,19
• 腸内細菌叢の変化：ディスバイオシス¹⁰
• 消化性潰瘍：主要因はNSAIDs/H.pylori（ストレス単独の因果は限定的）^16,19

5. 骨・筋肉系への影響

• 骨粗鬆症：骨吸収促進・骨形成抑制による骨密度低下^16,20
• 筋量・筋力低下：筋蛋白分解亢進によるサルコペニア様変化^16,20
• 慢性疼痛：中枢感作、炎症性サイトカインの関与
• 線維筋痛症：HPA系の多様な表現型（高値/低値両方）が存在、一義的な高コルチゾール病態ではない^16,20

精神的影響：脳機能への影響

慢性的なHPA系の調節異常は、脳の構造と機能に影響を与えます。これらの変化は個体差が大きく、ストレッサーの種類や併存因子により効果量は変動します。

慢性ストレスによる海馬の構造変化

1. 海馬への影響

• 構造的変化：樹状突起の退縮、シナプス可塑性の変化⁹
• 成人海馬神経新生の抑制：歯状回での新生ニューロン減少⁹
• 容積変化：うつ病や早期逆境体験で海馬容積低下が報告（ただし個体差・併存因子により効果量は可変）⁹
• 記憶機能への影響：宣言的記憶、空間記憶の低下⁹
• 興奮毒性：グルタミン酸過活動が機序として示唆（ヒトでの神経細胞死の直接証拠は限定的）⁹

2. 前頭前皮質への影響

• 機能的変化：fMRI研究で背外側・腹内側前頭前皮質の機能低下⁶
• 実行機能の低下：注意、作業記憶、情動調節の障害⁶
• 構造的変化：樹状突起スパインの減少（動物研究）¹
• 扁桃体制御の低下：HPA系への抑制機能減弱

3. 扁桃体への影響

• 反応性の増強：情動刺激への過敏性上昇^6,9
• 情動記憶の固定化促進：ストレス関連記憶の強化⁶
• 前頭前野-扁桃体バランス：「前頭前野機能低下・扁桃体亢進」パターン^6,9

4. 臨床的高コルチゾール例での認知機能

サブクリニカルクッシング症候群（自律性コルチゾール分泌）の研究では：

• 作業記憶の低下：コルチゾール非抑制度と相関
• 視空間機能の低下：慢性高コルチゾールの臨床的裏付け

5. 精神疾患のリスク

HPA系機能不全を正確に診断することは、適切な治療方針を立てる上で重要です。診断は主にコルチゾール測定と機能検査が中心となります。

1. コルチゾール測定法

コルチゾール測定はHPA系機能評価の基本的手法ですが、それぞれに特徴と限界があります¹⁰。

血中コルチゾール

• 測定時間：日内変動が大きいため、早朝（8時前後）の測定が推奨される
• 判定基準：カットオフ値は検査法ごとに異なるため、施設ごとの基準値に従う¹⁰
• 利点：正確、他の検査と同時実施可能
• 欠点：採血ストレスの影響、来院が必要

唾液コルチゾール

• 測定時間：深夜や起床時の測定がCushing症候群やHPA軸評価に有用
• CAR（Cortisol Awakening Response）：起床後の上昇を評価
• 利点：非侵襲的、自宅で採取可能、日内変動評価
• 注意点：サンプル採取・保存条件に注意が必要¹⁰

24時間尿中遊離コルチゾール

• 適応：長期的なコルチゾール分泌量の指標
• 利点：24時間の総分泌量を評価
• 限界：腎機能や尿量の影響を受けやすい¹⁰

2. 機能検査

機能検査はHPA軸機能不全の診断において標準的な手法です¹⁰。

ACTH刺激試験

• 標準法：250μg コシントロピン静注
• 判定基準：30または60分後の血中コルチゾール<18μg/dL（<500nmol/L）で副腎不全を示唆¹⁰
• 適応：副腎不全の診断

デキサメタゾン抑制試験（DST）

• 方法：1mg投与翌朝のコルチゾール測定
• 判定：コルチゾール抑制不良でCushing症候群を示唆
• 適応：Cushing症候群のスクリーニング¹⁰

CRH刺激試験

• 適応：ACTH依存性Cushing症候群の鑑別
• 注意：日常診療での頻用は限定的¹⁰

3. バイオマーカー（補助的評価）

以下のバイオマーカーは診断補助的役割を持ちますが、HPA軸機能不全の直接的な診断根拠とはなりません^6,8,10：

• DHEA-S：副腎皮質機能の指標として有用、特にコルチゾール値が判定困難な場合の補助診断に推奨^8,10
• 炎症マーカー（CRP、IL-6、TNF-α）：ストレス反応の評価には有用だが、診断的意義は限定的⁶
• 酸化ストレスマーカー（8-OHdG、MDA）：研究的使用に留まる
• 心拍変動（HRV）：自律神経機能評価には有用だが、HPA軸機能不全の診断的意義は限定的⁶

4. 臨床評価ツール（ストレス評価）

• PSS（Perceived Stress Scale）：主観的ストレス評価
• 職業性ストレス簡易調査票：職場ストレスのスクリーニング
• K6/K10：心理的苦痛のスクリーニング
• ACE質問票：幼少期逆境体験の評価⁸

これらは客観的なHPA軸機能障害の診断とは必ずしも一致しないことに注意が必要です。

「副腎疲労症候群（Adrenal Fatigue Syndrome）」という概念は、1998年にJames Wilson博士によって提唱されました。しかし、「副腎疲労」は医学文献で認識された診断名ではなく、内分泌専門学会（米国、欧州、日本）でも診断概念として採用されていません¹¹。

副腎疲労症候群の概念と問題点

Wilson氏による定義：

• 慢性ストレスにより副腎が「疲弊」する
• コルチゾール分泌が低下
• 起床困難、塩分渇望などが生じる
• 標準的な検査では正常範囲

医学的な問題点

実際の病態：HPA系調節異常

「副腎疲労」とされる症状の背景にある実際の病態は、副腎の「疲労」ではなく、以下の複合的な調節異常です^11,15：

• HPA軸の調節障害
  • 軽度の低コルチゾール血症
  • 日内変動の減弱
  • 負のフィードバックの過敏化
  • ストレッサーへの反応性低下
• グルココルチコイド受容体の感受性変化^11,15
• 概日リズムの乱れ
• 他の内分泌異常
  • 甲状腺機能異常
  • 性腺機能異常
  • 成長ホルモン軸の異常
• 自律神経調節異常^11,15

これらの変化は慢性疲労症候群（ME/CFS）や線維筋痛症でも報告されますが、個体差が大きく一様ではありません^11,14,15。

慢性疲労の鑑別診断

慢性疲労を主訴とする場合、以下の疾患を系統的に除外する必要があります¹⁴：

推奨される医学的アプローチ

慢性的な疲労とストレス関連症状に対する適切なアプローチ^11,14：

• 包括的な医学的評価
  • 詳細な病歴聴取（発症様式、増悪因子、随伴症状）
  • 系統的な身体診察
  • 適切な血液検査（CBC、甲状腺機能、電解質、肝腎機能、炎症マーカー）
  • 朝コルチゾール測定（必要時は動的試験を検討）
  • 必要に応じた画像検査
• エビデンスに基づく治療
  • 認知行動療法（CBT）：ME/CFSでも有効性が示される^11,14
  • 段階的活動療法（適切な活動調整）
  • マインドフルネスベースストレス低減法
  • 睡眠衛生指導
  • 栄養バランスの改善
  • 併存疾患に対する適切な薬物療法
  • 心理社会的サポート

まとめ：慢性ストレスへの正しい理解と対処

今回は、慢性ストレスとHPA系機能不全について詳しく解説しました。重要なポイントは：

• 心血管系: 持続的ストレス/高コルチゾールは血圧上昇、内皮機能障害、低度炎症・交感神経亢進・凝固亢進を介して動脈硬化進展、プラーク不安定化、急性イベント（心筋梗塞・脳卒中）リスク上昇に関与します。精神的ストレスは不整脈閾値低下やMSIMI、たこつぼ心筋症のトリガーとなり得ます^4,12
• 代謝系: 慢性高コルチゾールはインスリン抵抗性、中心性肥満、脂質異常（TG↑/HDL↓）、高血糖を促し、2型糖尿病・メタボリックシンドロームのリスク上昇と関連します^5,12,13
• 免疫系: コルチゾールの免疫抑制により感染感受性が上昇しうる一方、慢性曝露やGR抵抗性の出現で低度慢性炎症が持続し、心血管・代謝疾患の病態に関与します^4,6
• 消化管: 慢性ストレス/高コルチゾールは腸管バリア機能低下、腸内細菌叢変化、機能性消化管障害（IBS）悪化と関連するエビデンスがありますが、潰瘍は主としてNSAIDs/ヘリコバクターが主要因で、ストレス単独の因果は限定的です^3,6
• 筋骨格系: 慢性グルココルチコイド作用は骨吸収促進・骨形成抑制により骨粗鬆症リスクを上げ、筋蛋白分解亢進により筋量・筋力低下（サルコペニア様）を来します³

次回は、「ストレス管理の実践：エビデンスに基づく介入法」について、具体的な対処法を詳しく解説します。

参考文献

参考文献

1. Herman JP, McKlveen JM, Ghosal S, et al. Regulation of the Hypothalamic-Pituitary-Adrenocortical Stress Response. Comprehensive Physiology. 2016;6(2):603-21.
2. Miller GE, Chen E, Zhou ES. If It Goes Up, Must It Come Down? Chronic Stress and the Hypothalamic-Pituitary-Adrenocortical Axis in Humans. Psychological Bulletin. 2007;133(1):25-45.
3. Russell G, Lightman S. The Human Stress Response. Nature Reviews Endocrinology. 2019;15(9):525-534.
4. Kivimäki M, Steptoe A. Effects of Stress on the Development and Progression of Cardiovascular Disease. Nature Reviews Cardiology. 2018;15(4):215-229.
5. Kivimäki M, Bartolomucci A, Kawachi I. The Multiple Roles of Life Stress in Metabolic Disorders. Nature Reviews Endocrinology. 2023;19(1):10-27.
6. O’Connor DB, Thayer JF, Vedhara K. Stress and Health: A Review of Psychobiological Processes. Annual Review of Psychology. 2021;72:663-688.
7. Agorastos A, Chrousos GP. The Neuroendocrinology of Stress: The Stress-Related Continuum of Chronic Disease Development. Molecular Psychiatry. 2022;27(1):502-513.
8. Juruena MF, Bourne M, Young AH, Cleare AJ. Hypothalamic-Pituitary-Adrenal Axis Dysfunction by Early Life Stress. Neuroscience Letters. 2021;759:136037.
9. Frodl T, O’Keane V. How Does the Brain Deal With Cumulative Stress? A Review With Focus on Developmental Stress, HPA Axis Function and Hippocampal Structure in Humans. Neurobiology of Disease. 2013;52:24-37.
10. Karaca Z, Grossman A, Kelestimur F. Investigation of the Hypothalamo-Pituitary-Adrenal (HPA) Axis: A Contemporary Synthesis. Reviews in Endocrine & Metabolic Disorders. 2021;22(2):179-204.
11. Cleare AJ. The Neuroendocrinology of Chronic Fatigue Syndrome. Endocrine Reviews. 2003;24(2):236-52.
12. Kuckuck S, Lengton R, Boon MR, et al. Long-Term Glucocorticoids in Relation to the Metabolic Syndrome and Cardiovascular Disease: A Systematic Review and Meta-Analysis. Journal of Internal Medicine. 2024;295(1):2-19.
13. Ortiz R, Kluwe B, Lazarus S, Teruel MN, Joseph JJ. Cortisol and Cardiometabolic Disease: A Target for Advancing Health Equity. Trends in Endocrinology and Metabolism. 2022;33(11):786-797.
14. Sandler CX, Lloyd AR. Chronic Fatigue Syndrome: Progress and Possibilities. Medical Journal of Australia. 2020;212(9):428-433.
15. Strahler J, Skoluda N, Rohleder N, Nater UM. Dysregulated Stress Signal Sensitivity and Inflammatory Disinhibition as a Pathophysiological Mechanism of Stress-Related Chronic Fatigue. Neuroscience and Biobehavioral Reviews. 2016;68:298-318.